封建制度下的西欧，社会危机和教会危机激化。一些民族王侯和市民阶层对现状不满，下层人民苦难更为深重；教廷和神圣罗马帝国的威信明显下降，教会内部的改革派已多次发难。
马丁路德在大学时期已对当时的世事和教会景况感到苦闷。他在修院虔修和钻研神学、哲学理论时，悉心探讨释除苦闷的真谛，但自觉毫无收获。当他为解除自己“心灵之痛苦”寻找“蒙神赦罪而得救赎”之路时，认识到传统教会要求人们履行的礼仪和神功，并无助于人们解除这种深沉的内心苦闷，经院神学亦只能引领人的心灵走入死胡同。
他对中世纪一些具有改革思想的人物如维廉·奥康、胡斯等虽有所向往，并受到人文主义者如伊拉斯谟等的影响，但尚无意反对传统教会和教皇体制。后人多认为，在这段时期内，他已形成因信称义命题的基本内涵。这一命题的主旨为：灵魂得到拯救的人在上帝面前被称为义，不在于本人自己善行所积下的功德，而在于上帝的恩典和人对上帝的笃诚信仰。当时教会宣称，教皇哄骗信徒们说购买了赎罪券无论犯了多大的罪，可以得到上帝的宽恕。路德的因信称义命题，正是针对这种说法的神学依据加以抨击。
教皇利奥十世以修缮罗马圣彼得大教堂为名，派教廷大员到德意志各地兜售赎罪券聚敛资财。不少诸侯及市民阶层对此甚为不满。一向赞助路德的萨克森选侯弗里德里希不许在萨克森选侯区兜售赎罪券，但在萨克森公国并未被禁止，而事实上兜售活动已深入维登堡附近。
对此，路德于在1517年10月31日（一说11月1日）以学术争论的方式在维登堡城堡大教堂的大门上张贴出了“欢迎辩论”的《九十五条论纲》。论纲以神学论辩的笔调写成，语气甚和缓；仅指责某些教会弊端而无意攻击教会本身，在第71条中还明确肯定教皇的赦罪权。论纲认为：告解圣事的中心是悔改，而不是向神父认罪；肉身的苦修和禁欲，若无内心的忏悔便毫无用处；靠积累功德赎罪也无益，只有基督的功德才能有助于赦罪；教会的“功库”只在于上帝通过取得基督施行救赎恩典的福音。其因信称义主张在论纲中并未提出。然而，论纲已使赎罪券在德意志各地销路大减，有些地方已无人购买。路德此举得到各阶层支持，同时也触怒了教廷。
1518年路德写了《解答》一文（Resolutions）为自己的主张辩解。路德在文中强调：自己并不是在攻击大公教会，反而是在肯定了罗马教会的正统性。并表示自己愿意维护教会的权威而顺服教会和教皇，也愿听教皇发落。不料却引起了争端。同时指出大公会议的权威高于教皇，否定教皇颁布的各种大赦理论。
1518年8月，教皇命令路德到罗马接受审判，路德面临的很可能是死刑。撒克逊选侯腓特烈利用自己的权利使审判改在奥斯堡。1518年10月，在法庭上路德慷慨陈词，并拒绝公开承认错误。
次年7月，亲罗马的神学家约翰·艾克迫使路德在保守势力较强的莱比锡展开辩论。辩论中，由于路德之论据只有一些唯名论的东西而在艾克的黠问下无词以对，因此明确断言圣经权威至上，可是当艾克引出圣经章节时，路德却指圣经是教皇搞出来的假东西，并赞同康斯坦茨公会议所谴责的胡斯的一些观点，这就否定了公会议的无误性。辩论后，艾克宣称他已从路德的言论中取得了谴责路德为异端的依据。
1520年6月15日由教皇利奥十世签署发出《斥马丁·路德谕》。该通谕例举了路德41条“严重错谬”，包括对告解、圣体、绝罚、炼狱及教皇权威等论述。通谕还限令路德在60天内放弃自己的观点，否则将遭受绝罚的命运。
在1520年的8—10月，路德连续发表《关于教会特权制的改革致德意志基督教贵族公开信》、《论教会的巴比伦之囚》和《论基督徒的自由》等文章，公开提出教皇无权干预世俗政权。宣称教会如果不能自己进行改革，国家政权应予挽救，并将罗马教会称为“打着神圣教会与圣彼得的旗帜的、人间最大的巨贼和强盗”。他认为：教皇不是圣经的最后解释人，信徒人人都可直接与上帝相通而成为祭司，无需神父作中介。然而又产生了新的问题：当时对圣经有多个不同之解释本，路德对此通通打压，因此又有抨击者说他其实是把解释权改为由他自己所拥有。
由于路德坚持自己的观点，教皇正式宣布开除路德教籍的通谕。路德在诸侯和市民的支持下决定公开对抗，写了《反对敌基督者的通谕》一文，并于12月10日当众烧毁教皇通谕及一些教律。当时，神圣罗马帝国皇帝查理五世为了在政治上与法国抗衡，希望得到教皇的支持，反对路德的改革。因而在1521年帝国会议上，决定执行教皇通谕，给路德判罪。但由于与会诸侯的反对和路德本人在被审讯时的强硬态度，会议最终决定先放路德离去，然后判罪并下逮捕令。路德在归途中，萨克森选侯腓特烈（Frederick）等人以“拦劫绑架”方式把他送进瓦特堡加以保护。路德在瓦特堡隐居期间，致力于圣经的德语翻译。这时，路德的拥护者已经行动起来，宗教改革运动如燎原